在藥物研發(fā)領(lǐng)域，傳統(tǒng)二維細(xì)胞培養(yǎng)模型因缺乏生理相關(guān)性，常導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床療效脫節(jié)。高通量氣液界面（Air-Liquid Interface, ALI）培養(yǎng)系統(tǒng)通過(guò)模擬人體組織真實(shí)微環(huán)境，為藥物篩選提供了更接近生理狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，成為抗腫瘤、抗感染及吸入制劑開(kāi)發(fā)的核心工具。
一、技術(shù)原理：三維結(jié)構(gòu)與動(dòng)態(tài)微環(huán)境的融合
ALI系統(tǒng)的核心在于將細(xì)胞或類器官培養(yǎng)于透性支持物（如Transwell插入膜）上，形成上表面暴露于空氣、下表面浸沒(méi)培養(yǎng)基的立體結(jié)構(gòu)。這種設(shè)計(jì)完美復(fù)現(xiàn)了人體呼吸道、皮膚及腸道等組織的生理界面：
1.三維分層結(jié)構(gòu)：以皮膚類器官為例，通過(guò)ALI培養(yǎng)可誘導(dǎo)囊泡狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為平面構(gòu)型，形成包含毛囊、皮脂腺及黑色素細(xì)胞的完整表皮層，其屏障功能與天然皮膚高度相似。
2.動(dòng)態(tài)流體剪切力：集成微流控技術(shù)的ALI系統(tǒng)可模擬體內(nèi)血流或呼吸氣流。例如，AKITA Plate-96肺芯片通過(guò)動(dòng)態(tài)微通道實(shí)現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的共培養(yǎng)，在剪切力作用下，細(xì)胞形成更緊密的屏障結(jié)構(gòu)，滲透性較靜態(tài)培養(yǎng)降低40%。
3.氣體交換與代謝調(diào)控：系統(tǒng)配備獨(dú)立氣路控制模塊，可精確調(diào)節(jié)CO?濃度（精度±0.1%）、氧氣分壓及濕度，支持長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)。塔望科技SES-MW系統(tǒng)通過(guò)360°溫控設(shè)計(jì)，可對(duì)氣溶膠進(jìn)行預(yù)加熱，更真實(shí)模擬呼吸道對(duì)吸入氣體的處理過(guò)程。
二、高通量設(shè)計(jì)：效率與精度的雙重突破
傳統(tǒng)ALI培養(yǎng)受限于操作復(fù)雜度，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；Y選。新一代系統(tǒng)通過(guò)模塊化設(shè)計(jì)突破瓶頸：
1.多孔板集成化：標(biāo)準(zhǔn)96/384孔板格式兼容自動(dòng)化液體處理工作站。例如，CULTEX RFS compact系統(tǒng)支持24通道獨(dú)立氣路控制，每個(gè)通道流量精度達(dá)0.5%，單次實(shí)驗(yàn)可處理96個(gè)樣本，較傳統(tǒng)Transwell培養(yǎng)效率提升10倍。
2.微流控芯片技術(shù)：追光生物OptoBot?平臺(tái)結(jié)合光電鑷與微流控芯片，可在單芯片上并行操控?cái)?shù)萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)抗體藥開(kāi)發(fā)中漿細(xì)胞的高通量篩選。該系統(tǒng)將傳統(tǒng)2-3個(gè)月的篩選周期縮短至1-2周，成本降低60%。
3.實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與數(shù)據(jù)分析：集成高內(nèi)涵成像系統(tǒng)與AI算法，可動(dòng)態(tài)追蹤類器官形態(tài)變化。例如，Phindr3D算法通過(guò)體素級(jí)特征學(xué)習(xí)，自動(dòng)量化3D成像數(shù)據(jù)中的藥物反應(yīng)表型，識(shí)別靈敏度較人工分析提升3倍。
三、應(yīng)用場(chǎng)景：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化
1.抗腫瘤藥物篩選：ALI培養(yǎng)的腫瘤類器官保留原始組織病理特征及免疫微環(huán)境。研究顯示，ALI模型中PD-1抑制劑對(duì)黑色素瘤的抑制率較二維培養(yǎng)高25%，且可預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)。
2.吸入制劑開(kāi)發(fā)：塔望科技系統(tǒng)通過(guò)高精度氣溶膠發(fā)生器（粒徑2.5-6μm），精確模擬PM2.5或藥物氣溶膠在肺部的沉積模式。在哮喘模型中，該系統(tǒng)成功篩選出可降低氣道高反應(yīng)性的新型β2受體激動(dòng)劑。
3.感染性疾病研究：ALI培養(yǎng)的分化人呼吸道上皮細(xì)胞可形成纖毛-黏液層，支持流感病毒、SARS-CoV-2等病原體的氣溶膠感染研究。英國(guó)曼徹斯特大學(xué)利用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)，奧司他韋在ALI模型中的抗病毒活性較二維培養(yǎng)提高15倍。
四、技術(shù)挑戰(zhàn)與未來(lái)方向
盡管ALI系統(tǒng)已取得顯著進(jìn)展，但仍面臨標(biāo)準(zhǔn)化與自動(dòng)化挑戰(zhàn)：
1.培養(yǎng)基優(yōu)化：需開(kāi)發(fā)更接近生理?xiàng)l件的無(wú)血清培養(yǎng)基，減少動(dòng)物源性成分干擾。
2.跨器官互作模型：結(jié)合器官芯片技術(shù)構(gòu)建多器官系統(tǒng)，模擬藥物代謝與毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。
3.AI驅(qū)動(dòng)的虛擬篩選：整合高通量數(shù)據(jù)構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型，實(shí)現(xiàn)藥物活性預(yù)測(cè)與劑量?jī)?yōu)化。
高通量ALI培養(yǎng)系統(tǒng)正推動(dòng)藥物研發(fā)向更精準(zhǔn)、高效的方向邁進(jìn)。隨著微流控、AI與3D生物打印技術(shù)的融合，這一平臺(tái)將在個(gè)性化醫(yī)療與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮更大價(jià)值，為人類健康事業(yè)注入新動(dòng)能。
